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PEG修饰

多肽在药物研发和药理研究中扮演这重要的角色。然而，由于多肽可以很快被蛋白酶降解，溶解性差，在肾脏中容易被肾小球过滤等原因，多肽在体内的应用收到了限制。在多肽上通过共价键将聚乙二醇(PEG)连接到多肽上可以降低多肽的至免疫性，增加溶解性，降低肾脏的清除作用，从而可以很好的解决这些问题。在安全有效的PEG修饰多肽药理开发中，单分散PEG（短链PEG）链与多肽的连接可能为达到良好的质量效果的一个重要因素。多肽PEG化现在在靶向药物传递系统中已经是一个被广泛认可的技术。随着越来越多PEG化治疗药物得到FDA认证，PEG定点修饰也越来越得到研究者的关注。 鸿肽生物在多肽PEG修饰方面有丰富的经验，可以在多肽的众多位点上进行定点修饰。
多肽PEG修饰的常用方法
N-端PEG化可以直接用带有羧基的PEG跟氨基反应缩合，或者通过PEG上的巯基和半胱氨酸侧链的巯基通过二硫键连接。C-端的修饰要更复杂一些，但是可以通过硫代羧酸修饰和磺基-叠氮化PEG的反应来实现。带有酰肼修饰的丙酮酰化PEG也可以用来实现多肽C端的PEG化修饰。多肽多肽N-端和C-端的PEG化，同时还可以在序列中关键部位带有合适官能团的任何氨基酸侧链上进行修饰。 除了以上所描述的多肽PEG化，以下三种方法也常被用来对多肽进行PEG化修饰：

  • 点击化学：

    通过PEG上的叠氮基团与多肽上的炔基通过点击化学进行连接，反之亦然；

  • Suzuki–Miyaura反应：

    通过PEG上的碘基团和多肽上的硼酸基团通过Suzuki–Miyaura反应进行连接，反之亦然；

  • Sonogashira反应：

    通过PEG上的碘和多肽上的炔基在钯和铜的催化下发生Sonogashira反应而连接，反之亦然。

常用的PEG修饰构件

缩写

PEG

mini-PEG2

mini-PEG3

NH2-PEG2-acid

PEG750

PEG1000

PEG2000

PEG5000

全称

tetraethylene glycol

8-amino-3,6-dioxaoctanoic acid

amino-3,6,9-trioxaundecanoic acid

3-(2-(2-Aminoethoxy)ethoxy)-propanoic acid

Poly(ethylene glycol) methyl ether (average Mn 750)

Poly(ethylene glycol) methyl ether (average Mn 1000)

Poly(ethylene glycol) methyl ether (average Mn 2000)

Poly(ethylene glycol) methyl ether (average Mn 5000)

PEG化多肽生物可利用性介绍
PEG化可以为基于多肽的治疗带来理化性质上和药物动力学上的好处。在多肽上修饰PEG之后，PEG化的多肽具有更长的血液循环时间，增加溶解性，降低了免疫原性。更长的血液循环时间（也就是增加的生物可利用性）同时也可以降低服药的频率，降低服药的数量。通过PEG链增加的空间位阻可以阻挡更多的非特异性蛋白酶交互作用。N-端的PEG化可以特别的阻碍内肽酶，对蛋白酶的水解提供空间位阻。以类似的方式，PEG链可以阻碍多肽上的抗原表位位点和抗体结合。 随着更加敏感和无创影像技术(比如PET, SPECT)的进步, 靶向螯合多肽的可药用性研究也越来越受关注。多肽和螯合剂(比如DOTA, NOTA等)之间的间隔器通常被用来提升多肽多肽结合能力。PEG类的间隔器因为它们可以增加水溶性而比烷基间隔器更具优势。基于PEG化的RGD多肽探针在肿瘤吸收和保留上有巨大的增加。 基于多肽的影像类探针可以很容易的被修饰，以便提高和扩展目标摄取的持续时间。血管内皮生长因子(VEGF)是影像探针一个重要的靶点，因为在某种癌细胞中它会背过量表达来刺激血管再生。抗-VEGF单克隆抗体贝伐珠单抗可以成功的靶向VEGF，在无创PET和SPECT的VEGF影像应用方面已经得到FDA认证。V107多肽也可以与VEGF结合，但是只需要微摩尔的量不足以目标分子结合。Marquez和他的合作者们重新设计了多肽，将19位的亮氨酸(leucine-19)替代为赖氨酸(lysine), 同时在多肽上结合1,4,7-triazacyclononane-1,4,7-triacetic acid (NOTA)，并在NOTA和多肽之间加入PEG4间隔器（见下图）。 重新设计后的多肽序列为：NOTA-PEG4- GGNECDIARMWEWECFERK-NH2，在重新设计好的多肽序列中19位的赖氨酸（lysine-19）上修饰上5-fluoro-2,4-dinitrobenzene(L19K-FDNB)。这样的修饰增加了多肽的结合力，因为它使多肽探针不可逆的和VEGF通过与蛋白结合口袋里的一个位点共价结合。PEG这种不活泼且有柔性的特性可以给多肽搬运分子（比如NOTA）提供距离，从而使其能与报告分子之间完美结合。

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